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O Pão
Desde: 13/05/2002      Publicadas: 148      Atualização: 07/07/2004

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 TRATAMENTO

  01/05/2004
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Pegilação do interferon

O polietilenoglicol (PEG) é uma pequena molécula que pode ser polimerizada em longas cadeias, sendo anexada a proteínas. As proteínas pegiladas têm meia-vida mais longa que seus compostos parentais não modificados, mas, essencialmente, retêm sua atividade biológica. A meia-vida da proteína pegilada é influenciada por muitos fatores, mas o tamanho da molécula de PEG aderida desempenha papel importante. A proteína pegilada é protegida de proteólise e, portanto, circula por períodos prolongados sob forma ativa.



Uma característica inesperada das proteínas pegiladas é que costumam ter imunogenicidade reduzida e, dessa forma, tendem a produzir menos auto-anticorpos que as proteínas não modificadas. Têm sido feitas tentativas de modificar os IFNs pelo uso do processo de pegilação, o que tem levado ao desenvolvimento de novos IFNs agora passando por ensaios clínicos em larga escala.

Os interferons pegilados mais antigos usavam molé­culas de PEG com cadeia única curta e pareciam ter pou­quís­simas vantagens sobre os IFNs não modificados. Pro­gressos na tecnologia da pegilação agora têm levado ao desenvolvimento de moléculas de PEG muito maiores. Quando essas moléculas maiores são aderidas aos IFNs, a proteína pegilada resultante tem propriedades benéficas, primariamente, meia-vida mais longa. Dois IFNs pegilados agora estão sendo submetidos a ensaios clínicos. Um consiste em IFN-alfa-2b aderido a uma cadeia única de PEG de 12 kD. O outro é muito maior e consiste em IFN-alfa-2a aderido a uma molécula PEG ramificada de 40 kD. Os dois IFNs pegilados parecem ter propriedades diferentes. Em primeiro lugar, suas meias-vidas são discretamente diferentes. Em segundo, seu metabolismo e excreção diferem. O PEG-IFN-alfa-2b de 12 kD é excretado pelo rim, enquanto o PEG-IFN-alfa-2a é metabolizado predominantemente pelo fígado.

Uma das dificuldades em analisar os efeitos clínicos dos novos IFNs pegilados é que a dose dos novos IFNs pegilados precisa ser determinada empiricamente. Os IFNs comuns são testados usando uma prova in vitro que deter­mina a atividade antiviral da proteína no decorrer de um período de algumas horas. Para os IFNs pegilados, a atividade antiviral presente nas primeiras horas não é relevante para a resposta clínica a longo prazo. Não há sistema confiável in vitro que possa predizer a resposta nos pacientes. Por isso, os esquemas posológicos com os novos IFNs pegilados precisam ser determinados por estudos de doses clínicas. A dose “correta” é aquela clinicamente eficaz, e não aquela que tem atividade in vitro comparável à dos compostos não pegilados.

Ensaios clínicos com os novos interferons pegilados

Ensaios clínicos desses dois novos interferons estão atualmente em andamento. Alguns dos resultados foram apresentados na recente reunião anual da European Association for the Study of the Liver em Roterdã, Ho­landa. Em um estudo de procura de dose comparando o PEG-IFN-alfa-2b de 12 kD com o IFN-alfa-2b pa­dronizado (Intron), mais de 1.200 pacientes foram ran­domizados para receber IFN comum (3 MU três vezes por semana por 48 semanas) ou 0,5 mg/ml, 1 mg/ml ou 1,5 µg/ml do novo IFN pegilado. Os resultados desse estudo de pacientes predominantemente não-cirróticos com HCV crônico mostraram que o IFN pegilado foi significativamente mais eficaz que o IFN convencional. A nova formulação produziu negativação viral mantida em quase 25% dos pacientes tratados. Os efeitos colaterais (como depressão e sintomas gripais) com este IFN pegilado de 12 kD foram semelhantes aos vistos com o tratamento convencional. Esses dados sugerem que os IFNs de ação prolongada possam ser bem tolerados e eficazes. O estudo de busca de doses sugeriu discreta melhora de eficácia quando a dose foi aumentada de 0,5 mg/kg para 1 µg/kg, mas as taxas de respostas foram semelhantes para as 2 doses mais altas desse interferon pegilado.

Estudos clínicos do PEG-INF-alfa-2a de 40 kD são discre­­tamente mais avançados do que aqueles envolvendo o IFN pegilado menor. Estudos prévios de busca de doses indicam que a dose ótima para este IFN é de 180 µg por semana. Essa dose agora está avaliada em numerosos estudos diferentes. Um ensaio clínico envolvendo apenas pacientes com cirrose relacionada ao HCV foi apresentado na reunião anual da American Association for the Study of Liver Diseases em novembro de 1999. Nesse estudo de um grupo de pacientes com HCV e cirrose ou transição para cirrose, 30% deles tiveram resposta virológica sustentada. Em um segundo ensaio clínico em larga escala, o PEG-IFN de 40 kD (Pegasys) foi comparado ao IFN-alfa-2a em altas doses em uma dose de 6 MUI, 3 vezes por semana, por 3 meses, seguindo-se 3 MUI por 9 meses. As taxas de respostas com a alta dose de IFN convencional (não pegilado) foram de 19%, o que é discretamente melhor que o normalmente visto em pacientes que recebam a dose-padrão de IFN. Esse ensaio mostrou uma resposta muito promissora de 39% em pacientes tratados com o PEG-IFN de 40 kD. A resposta vista com o PEG-IFN de 40 kD foi influenciada pelo genótipo viral. Somente 28% daqueles infectados pelo genótipo 1 do HCV responderam, comparados a 56% dos infectados pelos genótipos 2 ou 3.

O PEG-IFN-alfa-2a de 40 kD foi bem tolerado em ambos os ensaios. As taxas de desistência com esse interferon foram muito semelhantes às vistas com os IFNs convencionais. Contrastando, os ensaios clínicos com­parando o tratamento combinado com o tratamento-padrão com IFN mostram taxas de desistência duas vezes mais altas que as vistas com os IFNs comuns. Em um simpósio patrocinado pela Roche e realizado durante a reunião em Roterdã, o Dr. Graham Cooksley apresentou dados de qualidade de vida de um ensaio clínico com o PEG-IFN-alfa-2a de 40 kD em pacientes com cirrose relacionada ao HCV ou transição para cirrose. Esse estudo envolveu numerosos questionários diferentes de qualidade de vida, completados por pacientes em momentos va­riáveis antes e depois do tratamento. O principal de­terminante de qualidade de vida, nesse estudo, foi o ques­tionário SF-36 para pacientes ampla­mente usado, que ava­lia a qualidade de vida dos pacientes quanto a várias di­mensões da saúde, incluindo bem-estar físico, social e mental. Os resultados mostraram que o IFN pegilado era extremamente bem tolerado e melhorou signi­ficativamente a qualidade de vida para pacientes que respon­dessem ao tratamento.



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